در سال ۶۱۷ میلادی، رهبران مخزوم و بنو عبد شمس، دو خاندان مهم قریش، خاندان بنی هاشم (رقیب تجاریشان) را تحت محاصره اجتماعی و اقتصادی قرار دادند. به گفتهٔ آلفورد ولش در دانشنامه اسلام، ممکن است که آن بخش از داستان که در آن بنی هاشم مجبور شده به شهر خودشان رفته و از تجارت و ازدواج با آن‌ها خودداری کند اغراق شده باشد و قرآن برخلاف سیره‌های پیامبر دربارهٔ این داستان سکوت کرده‌است.هدف این بود که بنی هاشم را تحت فشار قرار دهند تا دست از نگهبانی از جان محمد بردارد. این محاصره سه سال به طول انجامید اما در پایان شکست خورد زیرا هدفش را برآورده نمی‌کرد.

در سال ۶۱۹ هم خدیجه همسر محمد و هم عمویش ابوطالب، درگذشتند. با درگذشت ابوطالب (که رهبری خاندان بنی هاشم را به دست داشت)، رهبری این خاندان به ابولهب که دشمن دیرینه محمد بود، سپرده شد. علاوه بر این اگرچه محمد در سال‌های پایانی هنوز پیروان اندکی به دست می‌آورد، اما در کل تلاش‌های او در مکه شکست خورده بودند. محمد برای یافتن یک پشتیبان و دعوت به اسلام، به طائف (از شهرهای معروف عربستان در نزدیکی مکه) رفت اما تلاش او با شکست روبه‌رو شد و مورد حمله و آزار مردم آن شهر نیز قرار گرفت. بنابراین ناچار به بازگشت به مکه شد و با کمک یکی از اهالی مکه به نام «مطعم ابن عدی» و پشتیبانی قبیله بنی نوفل، امکان ورود دوباره او به زادگاهش در شرایطی امن، فراهم آمد.

در سال ۶۱۵ میلادی، برخی از پیروان محمد به حبشه هجرت کردند و تحت پشتیبانی نَجاشی، پادشاه مسیحی حبشه، آن جا ساکن شدند.منابع قدیمی اسلامی مانند طبری و ابن سعد و واقدی (اما نه ابن هشام)، واقعه‌ای را در این زمان ذکر می‌کنند که در میان مسلمانان به «غرانیق» شناخته شده‌است. بر پایه این روایت، محمد هنگام خواندن سوره نجم، دو آیه را که شیطان به وی القا کرده بود خواند و وجود سه خدای مکه — که دختران الله خوانده می‌شدند — را پذیرفت، آن‌ها را ستایش کرد، و شفاعتشان را وارد دانست. اخبار این ماجرا به مسلمانانی که به حبشه هجرت کرده بودند رسیده و برخی از آن‌ها قصد بازگشت به مکه را کردند. این روایت‌ها ذکر می‌کنند که پس از فروآمدن جبرییل بر محمد و آگاه ساختن او، وی این آیه‌ها را پس گرفت. نوشته‌های دانشمندان اسلامی از قرن چهارم اسلامی به بعد شدیدا درستی ِ تاریخی این روایت را زیر پرسش بردند. مونتگومری وات این حادثه را به اندازه‌ای شگفت انگیز می‌داند که نمی‌تواند آن را به عنوان اختراع محض بپذیرد. او به استناد قرآن (حج، آیه ۵۲) بر این باور است که دست کم در وحی در یک مورد شیطان چیزی به او افکند تقریبا همگی مسلمانان سراسر سده‌ها، این داستان را ساختگی دانسته و رد می‌کردند. بیش تر مسلمانان دوران معاصر تا پیش از انتشار رمان جنجالی «آیات شیطانی» در دهه ۱۹۸۰ میلادی به دست سلمان رشدی در این مورد، از این ماجرا آگاهی ای نداشتند.

بر پایهٔ روایت‌های اسلامی، خدیجه زن محمد نخستین کسی بود که به پیامبری او ایمان آورد. کمی بعد علی پسرعموی ده ساله محمد، ابوبکر دوست نزدیک او و پسرخوانده‌اش زید بن حارث نیز به خدیجه پیوستند و نخستین کسانی بودند که به محمد ایمان آوردند.

بنابر سیره ابن اسحاق، محمد تا سه سال دین تازهٔ خود را پنهانی تبلیغ می‌کرد.بر پایهٔ روایت‌های اسلامی هنگامی که آیه «و خاندان خویشاوندت را هشدار ده!»فروفرستاده می‌شود، محمد، خویشاوندانش در بنی‌هاشم و گروهی از بنی المطلب ابن عبد مناف را که ۴۵ نفر می‌شدند، دعوت می‌کند و ایشان را پند و اندرز می‌دهد: «ای پسران عبدالمطلب!... خدا به من فرمان داده‌است تا شما را به سویش فرابخوانم. چه کسی از شما مرا در این امر یاری خواهد کرد و برادر، وصی و جانشین من خواهد بود؟» و فقط علی که ۱۳ سال داشت، پاسخ داد. سپس محمد گفت: «این [علی]، برادر، وصی و جانشین من در میان شماست. به او گوش فرادهید و از او پیروی کنید.» پس از این دیدار برخی از زنان بنی‌هاشم نیز اسلام آوردند.

بر پایهٔ روایت‌های اسلامی هنگامی که محمد مطمئن شد ابوطالب در برابر بزرگان قریش از او پشتیبانی می‌کند، بالای کوه صفا رفت و مردم را فراخواند و سپس درباره توحید(یگانگی خداوند) و باور به الله، پیامبری و روز رستاخیز با آن‌ها سخن گفت. مدتی بعد این آیه فروفرستاده می‌شود: «پس آن چه را بدان ماموری، آشکار کن و از مشرکان روی برتاب که ما شر ریشخندگران را از تو برطرف خواهیم کرد.» پس از آن محمد آغاز به مبارزه با بت‌پرستی می‌کند.

در آغاز دعوت بیش‌تر اهل مکه محمد را نادیده گرفتند، شماری او را مسخره کرده و برخی هم پیرو او شدند. کسانی که به محمد ایمان آوردند را می‌توان به ۳ گروه اصلی دسته بندی کرد: برادران جوان و فرزندانِ بازرگانان بزرگ مکه، افرادی که موقعیت اجتماعی دست‌اولشان را در قبیله‌شان از دست داده بودند و نتوانسته بودند آن را دوباره به دست آورند، و نهایتا افراد ضعیف در مکه، به ویژه خارجی‌ها.

آغاز مخالفت‌ها با محمد، به گفتهٔ ابن سعد و ابن هشام پس از گفتن آیه‌هایی که در آن نیاکان بت‌پرست اهل مکه و پرستش بت‌ها محکوم شده بودند، و به گفتهٔ دیگران از همان آغاز تبلیغ همگانی بود. بالارفتن شمار پیروان محمد باعث شد که او خطری برای قبیله‌های منطقه و حاکمان شهر بشود؛ زیرا ثروتشان به کعبه، کانون زندگی مذهبی مکه وابسته بود و محمد می‌خواست آن را برهم بزند. ردکردن مذهب سنتی مکه به ویژه برای قبیلهٔ خودش توهین‌آمیز بود؛ زیرا آن‌ها خود نگهبانان کعبه بودند.بازرگانان نیرومند مکه به قصد سازش، به محمد پیشنهاد دادند که اگر دست از تبلیغ بردارد به او اجازه ورود به حلقه درونی بازرگانان را بدهند و موقعیتش را با ازدواجی پر سود تثبیت کنند. محمد این پیشنهادها را نپذیرفت.

منابع تاریخی اسلامی مفصلاً آزار و اذیت محمد و یارانش را به ثبت می‌رساند. سمیه بنت خباب که به عنوان نخستین زن شهید اسلام شهرت دارد، بردهٔ ابوجهل بود. او با نیزهٔ اربابش به این دلیل که نمی‌خواست از اسلام برگردد، کشته شد. بلال حبشی، یک مسلمان بردهٔ دیگر، به دست اربابش امیة بن خلف شکنجه می‌شد؛ امیه سنگی، سنگین روی سینهٔ بلال می‌گذاشت تا او را مجبور کند دست از اسلام بردارد. به جز فحاشی، محمد شخصاً از آزار و اذیت جسمانی در امان بود؛ زیرا تحت پشتیبانی خاندان بنی‌هاشم بود.

بنابر برخی روایت‌های اسلامی، محمد پیش از بعثت، هر سال چند هفته را در غار حرا به عبادت و تفکر می‌پرداخته‌است. در یکی از شب‌های سال ۶۱۰.  (هنگامی که وی ۴۰ ساله بود)، جبرییل بر محمد ظاهر شد و ۳ بار به او گفت: «إقرأ — بخوان!» و سپس این آیه‌ها را برایش خواند:

(به عربی: إقرأ بِاسمِ رَبّك الّذي خَلَق. خَلَقَ الإنسانَ مِن عَلَق. إقرأ وربُّك الأكرَم، الَّذي عَلَّمَ بِالقَلَم، عَلَّمَ الإنسانَ ما لَم يَعلَم.)‏
بخوان به نام پروردگارت که آفرید. که انسان را از خون بسته (علق) آفرید. بخوان که پروردگار بسیار بخشنده‌است، آن که با قلم آموزش داد. به انسان آموخت آنچه را که نمی‌دانست. سوره علق، آیه‌های ۱ تا ۵

هرچند نخستین سورهٔ وحی‌شده به محمد نامعلوم است و می‌تواند سوره‌های دیگری نیز باشد.

محمد در دوران نوجوانی در جنگ‌های فجار شرکت کرد؛ اگرچه گزارش‌ها در جزئیات چگونگی شرکت او اختلاف نظر دارند. بنابر نقل قولی منسوب به محمد، او بعدها و پس از ظهور اسلام، اعلام کرد که از شرکت در این جنگ‌ها، که در ماه حرام رخ داده بود، پشیمان نیست. سن او در هنگام بروز این جنگ‌ها (که چندین سال طول کشید) ۱۴ تا ۲۸ سال بوده‌است.

تامین امنیت افراد در عربستان، معمولا توسط عشیره و قبیله افراد صورت می‌گرفت. لذا با پایان جنگ، مکه برای افراد فاقد خانواده و قبیله، ناامن شد. بنابراین گروهی از جوانان قبایل ده‌گانه مکه درصدد برآمدند تا با ایجاد یک گروه از پاسبان‌های داوطلب، اجازه ندهند حق ستم دیدگان توسط ستمکاران پایمال شود. نام این نیروی داوطلب «حلف‌الفصول» بود و محمد از موسسان آن به شمار می‌رفت. محمد بعدها نیز همواره به این موضوع که در جوانی در چنین نیرویی عضویت داشته، افتخار می‌کرد.

محمد، گاه در حل اختلاف میان بزرگان شهر مداخله می‌کرد و راه‌کارهای عملی جهت حل‌وفصل اختلافات ارائه می‌کرده‌است. از سویی امانت‌داری و وفاداری نیز، از صفات برجسته محمد پیش از اسلام بوده‌است. تا جایی که گاه او را «محمد امین» می‌خواندند. محمد که مدت‌ها بود دیگر سرمایه‌ای برای بازرگانی نداشت، از سوی برخی سرمایه‌داران مکه، از جمله خدیجه، استخدام شد تا به‌نیابت از آنان به بازرگانی بپردازد. ارتباط کاری و تجاری محمد ۲۵ ساله و خدیجه که زنی بیوه و صاحب دو فرزند بود، به ازدواج انجامید و محمد از این وصلت دارای دو پسر (که در کودکی درگذشتند) و چهار دختر شد که بر اساس تمامی گزارش‌ها ازدواج موفقی بود.

داستان‌های بسیاری در منابع اولیه در مورد محمد از دوران کودکی تا زمان اعلام پیامبری موجود است که از دیدگاه تاریخی، قابل اطمینان نیستند؛ زیرا تصویر محمد در این داستان‌ها بسیار متفاوت با چهره‌ای است که قرآن از محمد ارائه می‌دهد و این داستان‌ها از دیدگاه تاریخی بیش تر برای بررسی چگونگی تلقی مسلمانان از پیامبر خود اهمیت دارند.

پیش از تولد محمد، عبدالله، پدرش، درگذشت. عبدالله بازرگانی بود که گاه با پدرش عبدالمطلب در امور تجاری همکاری می‌کرد.پس از تولد، عبدالمطلب، پدر بزرگ محمد و بزرگ خاندان قریش، او را طبق عادت مرسوم، به دایه‌ای به نام حلیمه بنی سعد سپرد. او ۲ سال یا به روایتی ۵ سال در قبیله سعد بن بکر، شاخه‌ای از قبیله هوازن، نزد حلیمه بود (برخی از پژوهشگران غربی درستی ِ تاریخی سپرده شدن محمد به حلیمه را رد کرده‌اند). زمانی‌که آمنه، مادر محمد، به همراه محمد ۶ ساله و کنیزی به نام ام ایمن برای زیارت قبر شوهر و دیدار از خویشاوندانش راهی یثرب شد، در بازگشت در محلی به نام «ابواء» درگذشت. و به‌ناچار عبدالمطلب ۸۰ ساله، سرپرستی محمد را برعهده گرفت.^[۲۸] هر چند محمد تحت سرپرستی عبدالمطلب (شخصی بانفوذ و رهبر مکه) قرار داشت؛ اما دوران یتیمی را با سختی‌های فراوان سپری کرد. یتیم بودن محمد از معدود موضوعات درباره زندگی محمد است که در قرآن بدان اشاره شده‌است: «آیا ما تو را یتیم نیافتیم؟».

در ۸ سالگی محمد، عبدالمطلب نیز درگذشت و ابوطالب، عموی محمد (که در آن هنگام نفوذ زیادی در مکه داشت) سرپرستی محمد را برعهده گرفت. محمد در ۱۲ سالگی همراه ابوطالب با کاروانی به شام سفر کرد. در منابع اسلامی مانند سیره ابن اسحاق و طبری نقل شده‌است که در این سفر با بحیرا سرجیوس (یک راهب مسیحی) دیدار کرد و بشارت پیامبریش را از وی شنید. بعدها محمد به شبانی(چوپانی) روی آورد. در این شغل او روزهای بسیاری را به تنهایی در بیابان قراریط به سر برد.

تاریخ دقیق تولد محمد نامعلوم است، ولی احتمالاً بین ۵۶۷ تا ۵۷۳ م. است که مورد قبول‌ترین سال، ۵۷۱ میلادی است.

اکثر محدثان و مورخان بر این قول اتفاق دارند که تولد محمد، در ماه ‏ «ربیع الاول» و در مکه بوده، ولى در روز تولد او اختلاف دارند؛ معروف میان محدثان شیعه این است که او، در ۱۷ ربیع الاول، روز جمعه، پس از طلوع فجر چشم به دنیا گشود و مشهور میان اهل تسنن این است که تولد وی، در روز دوشنبه ۱۲‌‌ ربیع الاول اتفاق افتاده است.

شجره نامهٔ محمد از دیدگاه تاریخی معلوم نیست و آنچه موجود است، داستان‌هایی بوده‌است که بعدها به وجود آمده‌است. پدر (عبدالله) و مادرش (آمنه) از خاندان بنی‌هاشم از قبیله قریش بودند. بنی‌هاشم از خاندان‌های برجسته و بااصل‌ونسب ولی فقیر در شهر مکه بود.

بنابر منابع اسلامی، اسماعیل (پسر ابراهیم و هاجر) کعبه را ساخت و کعبه پیش از پایه‌گذاری شهر مکه، ساخته شد. مکه به‌تدریج به مرکزی مهم برای کاروان‌های تجاری در عربستان و مرکز فعالیت‌های مذهبی و تجاری غرب ِحجاز تبدیل شد. علاوه بر کعبه، بیش از ۳۰۰ بت هم وجود داشت و عرب‌ها هر ساله آن‌ها را زیارت می‌کردند و اعمالی چون چرخیدن گرد کعبه (طواف) و بوسیدن آن، قربانی‌کردن، و سنگ زدن به شیطان را انجام می‌دادند. به غیر از خدایان قبیله‌ای، بیش تر عرب‌ها اعتقاد به یک خدای مشترک برتر به نام «الله» داشتند؛ اما تشریفات مذهبی برای «الله» انجام نمی‌شد. هم چنین در قرآن صحبت از افرادی که «حنیف» بوده‌اند می‌رود. در قرآن حنیف اشاره به کسی دارد که از راه ِ فطرت خود به دین ِ طبیعی، که یکتاپرستی باشد رسیده‌است.ابراهیم به عنوان الگوی اصلی حنفا معرفی می‌شود که با بصیرت شخصی‌اش به یکتاپرستی رسیده‌است؛ چنان‌که آیین حنیف معادل دین ابراهیم تعریف می‌شود. مفسران قرآن می‌نویسند که پیش از اسلام حنیف به دو دسته افراد اطلاق می‌شد: عرب‌هایی که پیرو آیین ابراهیم بودند و بت پرستانی که تنها برخی از مراسم دینی مربوط به آیین ابراهیم مانند حج یا ختنه را انجام می‌دادند. درستی ِ تاریخی این گفته میان پژوهشگران غربی مورد اختلاف است. برخی اساسا گزارش‌های تاریخی مربوطه را رد کرده و آن‌ها را تعمیم دادن مفاهیم قرآنی به دوران پیش از اسلام می‌دانند، اما دیگران درستی ِ تاریخی همگی یا برخی از آن گزارش‌ها را می‌پذیرند. مدرک دقیقی مبنی بر این که آیین حنیف پیش از یهودیت و مسیحیت در میان عرب‌ها وجود داشته در دسترس نیستاگرچه نشانه‌های رمزآلودی از آن در شعرهای قدیمی عرب یافت می‌شود.

نام عربی «محمد» به معنای «قابل ستایش» یا «ستوده»، که چهار بار در قرآن تکرار شده‌است، رایج‌ترین نام پیامبر اسلام است. وی همچنین به «الامین» (قابل اعتماد) معروف بود.محمد اسامی بسیار دیگری دارد، از جمله «اسامی مقدس» که به باور مسلمانان خداوند به او بخشیده و در موقعیت‌های متفاوت به آن نام‌ها خوانده شده‌است. از بین این نام‌ها، «احمد» (به معنای مورد ستایش‌ترین) به عنوان نام آسمانی و باطنی پیامبر، بیشتر مورد توجه‌است و باور دانشمندان اسلامی طی قرون متمادی بر این بوده‌است که وقتی عیسی از فرمانروایی فارقلیط (پاراکلتوس) در آینده سخن می‌راند، به احمد اشاره دارد. همچنین قرآن برای خطاب‌قراردادن پیامبر، از برخی دیگر از اسامی چون: نبی (پیامبر)، رسول (فرستاده)، طاها^[ (تطهیرکننده، پاک و راهنما)، یاسین (مرد کمال)، مصطفی(برگزیده)، عبدالله (بندهٔ عالی خدا)، حبیب‌الله (محبوب خدا)، ذکرالله (یادآور خدا)، امین (مورد اعتماد)، سراج (روشنگر راه راست)، منیر (روشنگر جهان)، هدی (رهنمای حقیقت)، غیاث (یاری‌کننده)، بشیر(هشداردهنده)، نذیر (یادآور)، مذکر (تذکّردهنده)، شهید (گواه) و مبشر (حامل خبر خوش)، بهره می‌جوید. گاهی محمّد، با توجه به موقعیت او در هنگام وحی، با نام‌هایی مورد خطاب قرار گرفته‌است: به طور مثال او در قرآن در آیات ۷۳:۱ و ۷۴:۱، مزمّل و مدثر (به معنی «جامه به‌خود پیچیده») خوانده شده‌است.قرآن در برخی آیات تفاوت قائل‌شدن بین پیامبران را منع می‌کند. همچنین در احزاب ۴۰، محمّد را «خاتم‌النبیین»می‌خواند.